كيف تشكل السرطان عن طريق التطور

الخلايا داخل الورم تتغير وتتطور مثل الحيوانات في البرية تماماً. فِهْم الكيفية التي يعمل بها السرطان يمكن ان يساعدنا على إيقافهُ في مسارهُ.

ميليسا هوگنبوم

2 يونيو 2016

هل سنفوز بـ “الحرب على السرطان”؟ تشير أحدث الاحصائيات مدى بُعد الانتصار المحتمل في الوقت الراهن. في الولايات المتحدة، وفقاً لجمعية السرطان الأمريكية، نسبة خطر الإصابة بالسرطان هي 42٪ لدى الرجال و38٪ لدى النساء. والأرقام أسوأ في المملكة المتحدة. وفقاً لأبحاث السرطان في المملكة المتحدة، نسبة الاصابة 54٪ لدى الرجال و48٪ لدى النساء سيصابون بسرطان في مرحلة ما من حياتهم.

والحالات في ازدياد. وفقاً لِمنظمة ماكميلان لدعم السرطان اعتباراً من بداية 2015 هناك 2.5 مليون شخص مصابون بالمرض في المملكة المتحدة. وهذا الرقم بازدياد زيادة قدرها 3٪ سنوياً، أو أربعة مائة ألف حالة اضافية في خمس سنوات. احصائيات مثل هذه تُظهر أن السرطان ليس فقط منتشراً للغاية، ولكن يُصبح أكثر وأكثر شيوعاً أيضاً. ولكن لماذا الكثير من الناس يصابون بالسرطان في مرحلة ما من حياتهم؟ للتوصل إلى الإجابة، يجب علينا أن نفهم أن السرطان هو نتيجة مؤسفة ناتجة عن الطريقة التي يعمل بها التطور. الحيوانات الكبيرة والمعقدة مثل البشر عرضة للسرطان بالتحديد بسبب كبر حجمها وتعقيدها. ولكن على الرغم من أن العمليات التطورية هي التي جعلت من السرطان مشكلة، فإن التفكير التطوري هو الذي يقود الآن إلى العلاجات الرائدة التي يمكنها ان ترفع الاحتمالات لصالح صحتنا ضد السرطان.

لفهم كيفية وجود السرطان، نحن بحاجة إلى العودة إلى العملية الأساسية التي تحدث في أجسامنا: انقسام الخلايا. كل منا بدأت مسيرتهُ عندما التقت البويضة والنطفة واندمجا. في غضون بضعة أيام، تحولت تلك البويضة والنطفة إلى كرة مكونة من بضع مئات من الخلايا [انقسمت لعدة خلايا]. بحلول الوقت الذي نصل به سن البلوغ بعد حوالي 18 عاماً، هذه الخلايا تكون قد انقسمت أكثر وأكثر من مرة بحيث العلماء لا يمكنهم التوصل إلى اتفاق على أقرب رقم ، حتى لأقرب عدد من تريليون، لعدد عدد الخلايا التي تحتويها أجسادنا بالضبط.

انقسام الخلايا في أجسامنا مُسيطر عليه بشكل كبير وثقيل. على سبيل المثال، عندما كانت يديك في طور النمو، بعض هذه الخلايا مرت بمرحلة “انتحار الخلية” – وهي عملية تسمى المَوْتُ الخَلَوِيُّ المُبَرْمَج (apoptosis) – لِتنحت الفراغات بين أصابعك [أيّ بعض الخلايا ماتت تلقائياً لتشكل اليد]. السرطان يعمل نفس عمل انقسام الخلايا، ولكن مع فارق واحد مهم. الخلية السرطانية تكسر كل قواعد التقسيم الرقابية التي يتبعها الخلايا الأخرى في اجسامنا. [فكر بها كسلطان جائر يعتبر نفسه فوق القانون]. يقول عالم الأحياء التنموي تيمثي وايل من جامعة كامبريدج في المملكة المتحدة: “كما لو انها كانت كائنات مختلفة”، واستطرد: “كلما كانت الخلية أفضل بالانقسام أيّ أسرع من جيرانها ومزودة بالمواد الغذائية، كلما تكون أكثر نجاحاً لتنموكسرطان، وأكبر احتمال أنها سوف تنجو وتنمو”.

انقسام الخلايا الصحي يتميز بالتحكم والمقاومة، ولكن انقسام الخلايا السرطانية يتميز بالانتشار الهائج غير المنضبط. يقول وايل: “خلايا البالغين تحت رقابة صارمة دائماً”. ويستطرد: ” السرطان في الأساس هو فقدان السيطرة على تلك الخلايا”. [ما يقولهُ وايل فكر بالخلية السرطانية كثور هائج]. يمكن للسرطان أن ينمو بهذه الطريقة الهمجية غير المنضبطة في حالة إذا كان بعضٌ من الجينات التي توقفْ عادةً أي نمو عرضي للخلايا – مثل الجين p53 – قد بُدّل [أي بمعنى طُفِرَ] بخلايا سرطانية. ومع ذلك، أجسادنا جيدة في اكتشاف هذه الطفرات. هناك انظمة بيولوجية في داخلنا تتدخل لتدمر الخلايا الأكثر تحوراً [خلايا مُطفرة] قبل أن تتمكن من تسبيب الأذى لنا. لدينا العديد من الجينات “التصحيحية” التي ترسل تعليمات لقتل أي خلايا معيوبة [خلايا تسبب أذى، سرطانية]. يقول تشارلز سوانتون من معهد فرانسيس كريك في المملكة المتحدة: “هناك ملايين السنين من التطور الذي وصل إلى هذا”. واضاف “انها جيدة ولكنها ليست مثالية تماماً”.

التهديد يأتي من عدد صغير من الخلايا المعيوبة التي لا يتم إصلاحها من قبل الانظمة البيولوجية داخل اجسامنا. مع مرور الوقت، واحدة من هذه الخلايا يمكنها أن تنمو وتنقسم إلى الآلاف، ثم عشرات الآلاف من الخلايا السرطانية. في نهاية المطاف قد يكون هناك حتى بلايين من الخلايا لتشكل ورم. وهذا يؤدي إلى مشكلة صعبة حقاً. متى ما انقسمت تلك الخلية الأولية المعيوبة وتكاثرت لتكون ورم، فإن الشخص يكون مصاباً بالسرطان حتى يتم إزالة كل واحدة من هذه الخلايا السرطانية. لو نجا عدد قليل منها وبقي على قيد الحياة، فإن بإمكانها أن تتكاثر بسرعة وتنمو لتكون ورم آخر. الخلايا السرطانية ليست كلها متشابهة: على العكس من ذلك. كلما انقسمت خلية سرطانية، يكون لديها القدرة على التقاط طفرات جديدة التي تؤثر على سلوكها. أيّ بعبارة أخرى، فإنها تتطور.

كما الخلايا داخل الورم تتحور [طفرة]، فإنها تصبح متنوعة وراثياً أكثر وأكثر. ثم يبدأ التطور بالعمل للعثور على الأكثر سرطانية. يقول سوانتون، التنوع الوراثي هو “نكهة الحياة، هو الركيزة التي يقوم عليها عمل الانتقاء الطبيعي”. وبهذا فهو يعني التطور عن طريق الانتقاء الطبيعي، الذي اقترح لأول مرة من قبل تشارلز داروين في عام 1859م. تماماً مثل الأنواع الفردية – البشر، الأسود، الضفادع، وحتى البكتيريا – يكسبون اختلاف جيني بمرور الزمن، وهذا صحيح بدوره بالنسبة للخلايا السرطانية. يقول سوانتون “الأورام لا تتطور بطريقة خطية”. ويستطرد “الاورام تتطور بطريقة تطورية متفرعة، وهذا يعني أنه لا يوجد خليتين في الورم نفسهُ متشابهة”. وفي الواقع، فإن خلايا الورم تتطور لتصبح أكثر سرطانية. يقول سوانتون: “في الأساس نحن نتعامل مع فروع التطور التي تكوّن التنوع البيولوجي والذي بدورهُ يكوّن كَفَاءَة [القدرة على تمرير الجينات إلى الذرية بكفاءة عالية]، والذي يسمح لشعوب الخلايا بالنجاة من العلاج، ويقود في نهاية المطاف لخداع الطبيب”.

حقيقة أن الأورام تُغير تركيبها الجيني باستمرار هي واحدة من الأسباب التي تجعل السرطان من الصعب جداً أن “يُقتل”. وهذا هو السبب في أن سوانتون وغيره في هذا المجال، يتخذون نهجاً تطورياً لمعالجة السرطان. سوانتون المتخصص في سرطان الرئة هو طبيب وعالم أبحاث. عملهُ كشفَ شيئاً مهما الذي يأمل منه ان يساعده في انتاج علاج مستهدفْ فعّال. التفكير في التطور الذي يجري داخل الورم السرطاني مثل شجرة لديها العديد من الفروع. في قاعدة هذه الشجرة توجد الطفرات الأصلية التي أطلقت الورم للنمو في المقام الأول: الطفرات التي يجب أن تكون مشتركة بين كل من الخلايا السرطانية في الورم. من الناحية النظرية، العلاج الذي يستهدف واحدة من تلك القاعدات الطفراتية ينبغي لهُ تدمير كل الخلايا في الورم.

هذا هو النهج الذي يتم استخدامهُ في بعض العلاجات الحالية. على سبيل المثال دواء يسمى (EGFR) الذي يستهدف سرطان الرئة، ومثبط (BRAF) وهو بروتين يهاجم الجينات المعيبة التي يمكن أن تؤدي إلى سرطان الجلد. المشكلة هي، ان هذه العلاجات لا تعمل كما أمِلنا. حتى في هذه العلاجات المُستهدفة، غالبا ما يظهر مقاومة مع مرور الوقت لهذه العلاجات. يقول سوانتون: “يحدث هذا لأنه سيكون هناك خلية واحدة أو أكثر في فروع الورم التي تملك طفرة مقاومة التي تسمح لها بخداع العلاج”. وبعبارة أخرى، فإن بعض فروع شجرة السرطان تطورت بطريقة يجعلها أقل عرضة للهجمات التي تستهدف القاعدة الطفراتية. ويمكنها أن تراوغ العلاج.

سوانتون وزملاؤه درسوا المشكلة لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم ان يطوروا علاج بنتائج أفضل. ورم متوسط الحجم قد يحتوي على قرابة ألف بليون خلية سرطانية. بعض هذه الخلايا ربما تكون قد تطورت بطريقة تجعلها مَنِيعة من الهجوم [العلاج] على قاعدة طفراتية محددة. ولكن ماذا يحصل إذا كان العلاج يستهدف اثنين من تلك القاعدات الطفراتية في نفس الوقت؟ بعض الخلايا ستتطور بطريقة تجعلها منيعة من كل شكل من أشكال الهجوم [العلاج]. سوانتون وزملاؤه درسوا كمبيوترياً أعداد كبيرة من الاحصائيات لمعرفة عدد القاعدات الطفراتية في “جذع” السرطان التي يجب عليهم استهدافها في وقت واحد للتأكد من أنه يمكنهم أن يدمروا كل الخلايا السرطانية بنجاح. رقم ثلاثة كان الرقم السحري.

تشير حساباتهم أن استهداف ثلاث من القاعدات الطفراتية في نفس الوقت سوف “سيقتل الجذع” ويدمر كل خلية في الورم. ومع ذلك، فإن هذا النهج لنْ يكون رخيص. لِيعمل، فإنه يتطلب من الباحثين دراسة سرطان الشخص المعين لتحديد أي القاعدات الطفراتية يتكون منها ورم الشخص، حتى يُعطى المريض كوكتيل العلاجات الصحيح. ويوضح سوانتون: “النهج الذي وصلنا إليه هو أننا نسلسل الأورام وننتج المضادات الجذعية على أساسه حسب الاختلاف من مريض إلى آخر”.

البرتو باريديلي باحث في مجال سرطان القولون والمستقيم من جامعة تورينو في ايطاليا، يستخدم نظرية النشوء والارتقاء كذلك كمصدر إلهام لحل محتمل للتغلب على مقاومة العقاقير. كما يقول عن عمله السابق: “خاب أملي جداً بحقيقةْ أن جميع الأورام أصبحت مقاومة للعقاقير”. الآن باريديلي قد يستخدم حقيقة المقاومة للأدوية لتطوير علاج جديد لمكافحة السرطان. وقد بدأ باستخراج المعلومات من الخلايا السرطانية المقاومة، التي يسميها سرطان “استنساخ”. يتم إعطاء المرضى علاج معين ومن ثم يتم مراقبتهم لمعرفة متى يسطح سرطان “مستنسخ” معين لِهيمن في الورم لأنه طور مقاومة للعقاقير.

ثم يتوقف باريديلي علاج السرطان بالعقار الذي كان يستخدمهُ. هذا يزيل الضغط التطوري الذي سمح للاستنساخ ليصبح ناجح جداً. دون ذاك الضغط، الأنواع الأخرى من الخلايا السرطانية في الورم لديها فرصة لتزدهر أيضاً. أنها “معركة” ضد الاستنساخ المهيمن. في الواقع، يبدأ السرطان بحرب مع نفسه بشكل فعّال.

عندما تضرب بعض تلك المستنسخات برجلها في الأرض، فلِزام إعطاء دواء جديد مناسب لهذه المستنسخات، لأن هذه المستنسخات الجديدة لم تصل إلى مرحلة لتطور مقاومة للدواء الجديد بعد. باريديلي يسميهِ “حرب المستنسخات”. نحن نستخدم مستنسخات ضد مستنسخات، وننتظر الفائز، ثم نطرح الضغط؛ الدواء. الفائز في هذه المرحلة غير صالح ويبدأ بالاختفاء، ثم المستنسخات الأخرى ترتقي العرش. لذلك نحن نستخدم الورم ضد نفسهُ. “أريد أن استخدام جزء من الخلايا التي لم تتأثر بالعلاج لمحاربة المستنسخات الأخرى”. الآن نحن لا نعرف ما إذا كان هذا التكتيك سيُكتب له النجاح أم لا. فريقهُ بدأ بالتجارب السريرية في صيف عام 2016.

قد تظهر هذه النُهج التطورية وعداً كبيراً، ولكن في الوقت نفسه من المهم أن نفهم بشكل أفضل العديد من مقَدْحات التي يمكن أن تسبب السرطان في المقام الأول. في عام 2013 واحدة من أكبر الدراسات الجينية خطت خطوة هامة إلى الأمام في هذا المجال. جابَ الباحثون جينوم مرضى السرطان للبحث عن “علامات” في 30 من الطفرات السرطانية الأكثر شيوعاً.

وتمثل هذه العلامات تغيرات كيميائية صغيرة على الحمض النووي في سرطانات تتضمن سرطان الرئة والجلد وسرطان المبيض. أندرو بيانكن جراح في جامعة غلاسكو في المملكة المتحدة، كان واحداً من الباحثين المشاركين. يقول انه كان من الممكن ملاحظة “إهانة للحمض النووي” [استعارة بمعنى التغير في الحمض النووي] التي تركت شاهد كعلامة بالضرر. ويوضح بيانكن: “في سرطان الجلد مثل الميلانوما [سرطان الجلد]، يمكننا أن نرى شواهد على التعرض للأشعة فوق البنفسجية، في سرطان الرئة يمكن أن يرى علامة خاصة دليل على التعرض للتدخين”. ويستطرد: “يمكننا أن نرى شاهداً على أن هناك عدم القدرة الموروثة لإصلاح الحمض النووي”.

فضلاً عن علامات السرطان المعروفة هذه، فريق يمكنه أن يرى أنماط لِتشكيل-سرطاني غير عادية حيث كان السبب غير واضح. بحسب قول بيانكن: “هناك [الآن] الكثير من الجهد في محاولة للتعرف على هذه الأسباب”. والتحدي الأساسي الذي يواجه الباحثين مثل بيانكن ومعهد أبحاث السرطان في المملكة المتحدة، الذي مول الدراسة، هو أن يُفهم بالضبط ما الذي يقود إلى هذه الانواع من التغيير الجيني.

في حين أنه أمر حيوي لفهم أسباب السرطان وإيجاد علاجات جديدة، والبعض يؤكد أن في الوقت الراهن التركيز على الوقاية هو أكثر أهمية. وذلك لأن هناك عوامل خطر معروفة التي تساهم في الطفرات المسببة للسرطان، مثل التدخين وحروق الشمس. أوتيس براولي كبير المسؤولين الطبيين في جمعية السرطان الأمريكية، يقول التركز على بعض من هذه المخاطر يمكن منع حالات عديدة من التشكيل-السرطاني في المقام الأول. ويستشهد باثنين من الإحصاءات المذهلة: في عام 1900م كان معدل الوفيات ذات العمر-المُعّدلْ لمرض السرطان في الولايات المتحدة 65 لكل 100،000، ولكن هذا الرقم قد قفز إلى 210 حالة وفاة لكل 100،000 فقط في ٩٠ سنة.

ويقول برولي: “إذا كان لديك شيء يزداد بهذه السرعة على مدار 90 سنة، فأعلم إن هناك شيء مسبب لهذا”. واستطرد: “إذا استطعت إزالة السبب يمكنك تقليل السرطان”. في الولايات المتحدة كان هناك انخفاض بنسبة 25٪ في معدل الوفيات في العقدين الماضيين. يقول برولي: “أكثر من نصف هذا الانخفاض كان سببه أنشطة الوقاية من السرطان”.

وهذا يشير إلى حقيقة أن بعض أنواع السرطانات التي كانت تقتل الناس قد مُنعت. على سبيل المثال يعزى تقريباً الثلث من الوفيات الناجمة عن السرطان في الولايات المتحدة لتدخين السجائر. وهذا يجعل التبغ وفقاً لمركز الأبحاث السرطان في المملكة المتحدة: “السبب الوحيد الأكثر قابلية للمنع المسبب للموت في العالم”. وعلى الرغم من أنه لأمر جيد أن معدلات الوفيات في انخفاض، تشخيص السرطان بشكل عام آخذٌ في الارتفاع.

هناك درجة لبعض أنواع السرطان التي تُشخص بشكل أفضل الآن، ولذا فالحالات أكثر احتمالية ليتم تحديدها وفرزها. وهذا ينطبق على سرطان البروستاتا، على سبيل المثال. ولكن سبب آخر أكثر تعبيراً عن صعود النسبة هو أن البشر، في المتوسط، يعيشون وقتاً أطول مما كانوا عليهِ. يقول بيانكن: “إذا عشت طويلاً بما فيه الكفاية سوف تصاب بالسرطان”.

ويقول باريديلي: “إذا قررنا أننا جميعاً نريد أن نعيش لأكثر من 70 عاماً، إذن علينا أن نقبل أنه عاجلا أم آجلا سوف نصاب بإحد أنواع السرطانات”. وكما يقول: “أنه أمر لا مفر منه لأن خلايانا لم تتطور إلى الحفاظ على حمضنا النووي على طوال المدة التي نعيش فيها”.

براولي يذهب إلى أبعد من ذلك، ويقول ان أيّ شخص سنهُ أكبر من 40 سنة سوف يحصل على طفرة التي يمكن أن تسبب السرطان في مرحلة ما. هذا يبدو نذير بالخطر، ولكن لحسن الحظ آليات الدفاع الطبيعية لدينا عادة ستوقف طفرة في مسارها بتدمير الخلايا المطفرة قبل أن تتحول إلى ورم كامل. على الرغم من ارتفاع السرطان هو نتيجة حتمية تقريباً للتحسينات الأخرى في صحتنا، التقدم نحو علاجات أفضل مستمرة على قدم وساق.

وبإطلالة مرة أخرى على كيفية عمل الحياة “لمكافحة التطور بالتطور” قد يوفر أيضاً المزيد من النجاحات. باريديلي مضيفناً: “يجب على جسدنا الاستفادة من الموارد التي نمت على مداد الملايين والملايين من السنين”. ويضيف: “هناك أمل. ليس لدي أدنى شك في أننا سوف نغلب السرطان، لا شك”، وكما يقول: “أحيانا نفشل لأننا لا نحدد المشكلة كما ينبغي أن تُحدد. إنه خطأ لا أحد، أنه حطأ كيفية عمل العلم”.

المصدر: هنا